テンソル分解による妊娠時カドミウム曝露が代謝に与える影響の推定

抄録

母体妊娠中のカドミウム曝露が、生まれてくる子のインスリン代謝を破壊するという研究報告がある。この研究報告に基づき行われた実験データに対してテンソル分解という手法を用いて実際に影響を及ぼしている遺伝子を推定することと、それらの遺伝子によって考えられるインスリン代謝破壊のメカニズムを推測することを目的として本研究を行った。テンソル分解のうち、タッカー分解という方法を使うことにより、上記の生体現象が引き起こされる際に大きな発現量を持つ遺伝子を特定した。これにより、カドミウムの影響がたんぱく質の折り畳み阻害を引き起こし、小胞体ストレスを増幅し、小胞体関連分解を誘導していることが示唆された。また、小胞体関連分解の影響が何らかの機序でTNF-αの発現量の増大、または効果促進を誘導している可能性があることが明らかになった。TNF-αはスフィンゴ脂質の過剰発現を誘導することが知られている。本研究においても、スフィンゴ脂質の過剰発現を示唆する遺伝子群が特定された。スフィンゴ脂質の産生に関わる遺伝子の高発現に基づくセラミドの蓄積は、活性酸素の過剰産生を介した細胞内酸化ストレスを誘発する可能性があることも明らかになった。また、電子伝達系に関わる遺伝子群の高発現が酸化ストレスに寄与している可能性があることがわかった。これらの知見から細胞内酸化ストレスがインスリン受容体基質1のリン酸化を促進するメカニズムを明らかにした。インスリンシグナル伝達経路で重要な役割を担っているインスリン受容体基質1のリン酸化が、TNF-α誘導のセラミド蓄積を介した細胞内酸化ストレスによって引き起こされるメカニズムを明らかにした。